La mutación del coronavirus mejora su capacidad de fusionarse con la célula huésped.
Cuando aparecieron los primeros casos de coronavirus en Chicago en enero, tenían las mismas firmas genéticas que un germen que surgió en China semanas antes.
Pero cuando Egon Ozer, un especialista en enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, examinó la estructura genética de las muestras de virus de pacientes locales, notó algo diferente.
Un cambio en el virus aparecía una y otra vez. Esta mutación, asociada con brotes en Europa y Nueva York, finalmente se hizo cargo de la ciudad. En mayo, se encontró en el 95% de todos los genomas secuenciados por Ozer.
De un vistazo, la mutación del coronavirus parecía trivial. Alrededor de 1.300 aminoácidos sirven como bloques de construcción para una proteína en la superficie del virus. En el virus mutante, las instrucciones genéticas para solo uno de esos aminoácidos, el número 614, cambiaron la nueva variante de una “D” (abreviatura de ácido aspártico) a una “G” (abreviatura de glicina).
Pero la ubicación fue significativa, porque el cambio se produjo en la parte del genoma que codifica la importante “proteína espiga”, la estructura sobresaliente que le da al coronavirus su perfil en forma de corona y le permite ingresar a las células humanas de la misma manera que un ladrón elige una cerradura.
Y su ubicuidad es innegable. De los aproximadamente 50,000 genomas del nuevo virus que los investigadores de todo el mundo han subido a una base de datos compartida, aproximadamente el 70% porta la mutación, designada oficialmente D614G pero conocida más familiarmente por los científicos como “G”.
“G” no solo ha dominado el brote en Chicago, se ha apoderado del mundo. Ahora los científicos están corriendo para descubrir lo que significa.
Al menos cuatro experimentos de laboratorio sugieren que la mutación hace que el virus sea más infeccioso, aunque ninguno de esos trabajos ha sido revisado por pares. Otro estudio inédito dirigido por científicos del Laboratorio Nacional de Los Alamos afirma que los pacientes con la variante G en realidad tienen más virus en sus cuerpos, lo que los hace más propensos a transmitirlo a otros.
La mutación del coronavirus no parece enfermar a las personas, pero a un número creciente de científicos les preocupa que haya hecho que el virus sea más contagioso.
“El estudio epidemiológico y nuestros datos juntos realmente explican por qué la propagación [de la variante G] en Europa y los Estados Unidos fue realmente rápida”, dijo Hyeryun Choe, virólogo de Scripps Research y autor principal de un estudio no publicado sobre la infecciosidad mejorada de la variante G en cultivos celulares de laboratorio. “Esto no es solo accidental”.
Pero puede haber otras explicaciones para el dominio de la variante G: sesgos en el lugar donde se recopilan los datos genéticos, peculiaridades del momento que le dieron al virus mutado un punto de apoyo temprano en las poblaciones susceptibles.
“La conclusión es que todavía no hemos visto nada definitivo”, dijo Jeremy Luban, virólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts.
La lucha por desentrañar este misterio de mutación encarna los desafíos de la ciencia durante la pandemia de coronavirus. Con millones de personas infectadas y miles muriendo todos los días en todo el mundo, los investigadores deben lograr un equilibrio de alto riesgo entre obtener información rápidamente y asegurarse de que sea correcta.
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El SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que causa la enfermedad covid-19, puede considerarse como un ladrón extremadamente destructivo. Incapaz de vivir o reproducirse por sí solo, se rompe en células humanas y coopta su maquinaria biológica para hacer miles de copias de sí mismo. Eso deja un rastro de tejido dañado y desencadena una respuesta del sistema inmune que para algunas personas puede ser desastrosa.
Este proceso de replicación es desordenado. Aunque tiene un mecanismo de “revisión” para copiar su genoma, el coronavirus frecuentemente comete errores o mutaciones. La gran mayoría de las mutaciones no tienen efecto sobre el comportamiento del virus.
Pero desde que el genoma del virus fue secuenciado por primera vez en enero, los científicos han estado buscando cambios que sean significativos. Y pocas mutaciones genéticas podrían ser más significativas que las que afectan la proteína espiga, la herramienta más poderosa del virus.
Esta proteína se une a un receptor en las células respiratorias llamado ACE2, que abre la célula y permite que el virus se deslice dentro. Cuanto más efectiva sea la proteína espiga, más fácilmente el virus puede penetrar en los cuerpos de sus anfitriones. Incluso cuando la variante original del virus surgió en Wuhan, China, era obvio que la proteína espiga en el SARS-CoV-2 ya era bastante efectiva.
Pero podría haber sido aún mejor, dijo Choe, quien ha estudiado las proteínas de pico y la forma en que se unen al receptor ACE2 desde el brote de síndrome respiratorio agudo severo en 2003.
La proteína espiga para el SARS-CoV-2 tiene dos partes que no siempre se mantienen bien juntas. En la versión del virus que surgió en China, dijo Choe, la parte externa, que el virus necesita adjuntar a un receptor humano, con frecuencia se rompió. Equipado con esta selección de bloqueo defectuosa, el virus tuvo más dificultades para invadir las células huésped.
“Creo que esta mutación sucedió para compensar”, dijo Choe.
Al estudiar ambas versiones del gen usando un virus proxy en una placa de Petri de células humanas, Choe y sus colegas descubrieron que los virus con la variante G tenían más proteínas espiga, y las partes externas de esas proteínas tenían menos probabilidades de romperse. Esto hizo que el virus fuera aproximadamente 10 veces más infeccioso en el experimento de laboratorio.
La mutación del coronavirus no parece conducir a peores resultados en los pacientes. Tampoco alteró la respuesta del virus a los anticuerpos de los pacientes que tenían la variante D, dijo Choe, sugiriendo que las vacunas desarrolladas en base a la versión original del virus serán efectivas contra la nueva cepa.
Choe ha subido un manuscrito que describe este estudio al sitio web BioRxiv, donde los científicos pueden publicar investigaciones de “preimpresión” que aún no han sido revisadas por pares. También ha enviado el artículo a una revista académica, que aún no lo ha publicado.
La característica infecciosa de la cepa G es tan fuerte que los científicos se han sentido atraídos por La mutación del coronavirus incluso cuando no la estaban buscando.
Neville Sanjana, genetista del Centro del Genoma de Nueva York y la Universidad de Nueva York, estaba tratando de descubrir qué genes permiten que el SARS-CoV-2 se infiltre en las células humanas. Pero en experimentos basados en una secuencia genética tomada de un caso temprano del virus en Wuhan, luchó para que esa forma del virus infecte las células. Luego, el equipo cambió a un virus modelo basado en la variante G.
“Nos sorprendió”, dijo Sanjana. “¡Voilà! Fue solo este gran aumento en la transducción viral”. Repitieron el experimento en muchos tipos de células, y cada vez la variante era muchas veces más infecciosa.
Sus hallazgos, publicados como preimpresión en BioRxiv, generalmente coincidían con lo que Choe y otros científicos de laboratorio estaban viendo.
Pero el equipo de Nueva York ofrece una explicación diferente de por qué la variante es tan contagiosa. Mientras que el estudio de Choe propone que la mutación hizo que la proteína espiga sea más estable, Sanjana dijo que los experimentos en las últimas dos semanas, que aún no se han hecho públicos, sugieren que la mejora está realmente en el proceso de infección. Él planteó la hipótesis de que la variante G es más eficiente al comenzar el proceso de invadir la célula humana y hacerse cargo de su maquinaria reproductiva.
Luban, que también ha estado experimentando con la mutación D614G, se ha visto atraído por una tercera posibilidad: sus experimentos sugieren que la mutación del coronavirus permite que la proteína espiga cambie de forma a medida que se une al receptor ACE2, mejorando su capacidad de fusionarse con la célula huésped.
Los diferentes enfoques para hacer su virus modelo podrían explicar estas discrepancias, dijo Luban. “Pero está bastante claro que algo está pasando”.
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Aunque estos experimentos son convincentes, no son concluyentes, dijo Kristian Andersen, un virólogo de Scripps que no participó en ninguno de los estudios. Los científicos necesitan descubrir por qué han identificado diferentes mecanismos para el mismo efecto. Todos los estudios aún tienen que pasar la revisión por pares, y deben reproducirse utilizando la versión real del virus.
Incluso entonces, dijo Andersen, será demasiado pronto para decir que la variante G se transmite más rápido entre las personas.
Los experimentos de cultivo celular han estado mal antes, señaló Anderson Brito, biólogo computacional en la Universidad de Yale. Los primeros experimentos con hidroxicloroquina, un medicamento contra la malaria, insinuaron que era eficaz para combatir el coronavirus en una placa de Petri. El presidente Trump promocionó el medicamento, y la Administración de Alimentos y Medicamentos lo autorizó para uso de emergencia en pacientes hospitalizados con covid-19. Pero esa autorización se retiró este mes después de que la evidencia demostrara que era poco probable que el medicamento fuera efectivo contra el virus y presentara riesgos potenciales de seguridad.
Hasta ahora, el mayor estudio de transmisión ha venido de Bette Korber, bióloga computacional en el Laboratorio Nacional de Los Alamos que ayudó a construir una de las bases de datos genómicas virales más grandes del mundo para rastrear el VIH. A finales de abril, ella y sus colegas de la Universidad de Duke y la Universidad de Sheffield en Gran Bretaña publicaron un borrador de su trabajo argumentando que la mutación aumenta la transmisión del virus.
Analizando secuencias de más de dos docenas de regiones de todo el mundo, descubrieron que la versión mutada se hizo cargo de la mayoría de los lugares donde el virus original era dominante antes de marzo. Este cambio fue especialmente evidente en los Estados Unidos: el noventa y seis por ciento de las primeras secuencias pertenecían a la variante D, pero a fines de marzo, casi el 70% de las secuencias contenían el aminoácido G.
Los investigadores británicos también encontraron evidencia de que las personas con la variante G tenían más partículas virales en sus cuerpos. Aunque esta carga viral más alta no parecía enfermar a las personas, podría explicar la rápida propagación de la variante G, escribieron los científicos. Las personas con más virus para eliminar son más propensas a infectar a otros.
El borrador de Los Alamos atrajo un intenso escrutinio cuando se lanzó en la primavera, y muchos investigadores se muestran escépticos sobre sus conclusiones.
“Hay tantos sesgos en el conjunto de datos aquí que no puedes controlar y es posible que no sepas que existen”, dijo Andersen. En un momento en que hasta el 90% de las infecciones de EE. UU. Aún no se detectan y los países con infraestructura de salud pública limitada luchan por mantenerse al día con los casos cada vez mayores, la escasez de datos significa que “no podemos responder todas las preguntas que queremos responder” “.
Pardis Sabeti, biólogo computacional de la Universidad de Harvard y el Broad Institute, señaló que la gran mayoría de los genomas secuenciados provienen de Europa, donde surgió la variante G, y los Estados Unidos, donde las infecciones que se cree que fueron introducidas por viajeros de Europa se extendieron. sin ser detectado durante semanas antes de que el país cerrara. Esto podría explicar, al menos en parte, por qué parece tan dominante.
El éxito de la mutación también podría ser un “efecto fundador”, dijo. Al llegar a un lugar como el norte de Italia, donde la gran mayoría de las infecciones secuenciadas son causadas por la variante G, encontró una compra fácil en una población mayor y en gran medida no preparada, que luego, sin saberlo, la extendió por todas partes.
Los científicos pueden descartar estas explicaciones alternativas con análisis estadísticos más rigurosos o un experimento controlado en una población animal. Y a medida que se acumulan los estudios sobre la mutación D614G, los investigadores comienzan a convencerse de su importancia.
“Creo que lentamente estamos comenzando a llegar a un consenso”, dijo Judd Hultquist, virólogo de la Universidad Northwestern.
Resolver el misterio de la mutación D614G no hará una gran diferencia a corto plazo, dijo Andersen. “No pudimos lidiar con D”, dijo. “Si G transmite aún mejor, no podremos lidiar con eso”.
Pero todavía es esencial entender cómo el genoma influye en el comportamiento del virus, dicen los científicos. La identificación de mutaciones emergentes permite a los investigadores rastrear su propagación. Saber qué genes afectan cómo se transmite el virus permite a los funcionarios de salud pública adaptar sus esfuerzos para contenerlo. Una vez que la terapéutica y las vacunas se distribuyen a gran escala, tener una comprensión básica del genoma ayudará a determinar cuándo comienza a evolucionar la resistencia a los medicamentos.
“Comprender cómo están ocurriendo las transmisiones no será una bala mágica, pero nos ayudará a responder mejor”, dijo Sabeti. “Esta es una carrera contra el tiempo”.
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